酰胺不仅是肽和蛋白质的核心骨架，而且在一系列生物活性分子中起着重要作用。 25%的上市药物和超过三分之二的候选药物均具有酰胺骨架，这就解释了为什么它们的高效合成在学术界和工业界均处于领先地位。 除了利用胺和羧酸的直接偶联实现酰胺合成的经典方法之外，有机金属试剂插入到异氰酸酯是一类补充策略。 尽管上述策略可以直接合成酰胺，但需要对底物进行预官能团化、高反应性和不稳定的偶联配偶体等仍然限制了它们的广泛应用。 近年来，利用自由基与异氰酸酯加成的替代方法已得到广泛的发展。 Martin、Molander和Murakami等课题组在此领域做除了突出的贡献（Scheme 1A）。 然而到目前为止，这些转换的不对称版本仍然有待开发。 最近，瑞士苏黎世大学（University of Zurich）Cristina Nevado课题组发展了光/镍共催化体系，利用简单易得的芳烃为起始原料，以良好的化学选择性、区域选择性和立体选择性实现了苄位Csp 3 -H键与异氰酸酯的氨甲酰化反应。 该反应条件温和，具有良好的官能团兼容性，可以一步构建天然产物和药物中存在的2-芳基酰胺骨架。 相关成果发表在 Angew. Chem. Int. Ed. ,, DOI: 10.1002/anie.202313717上（Scheme 1B）。

　　随后，作者对此转化的底物适用性进行了考察（Scheme 2）。实验结果表明不同取代的芳基异氰酸酯以及烷基芳烃在此体系中均展现出良好的兼容性，以中等至良好的产率和对映选择性得到相应的酰胺产物1-28。值得注意的是，利用此方法还可以实现Ibuprofen酰胺（29）和Naproxen酰胺（30）衍生物的制备。此外，30还可以通过转氨化等进一步衍生得到相应的酰胺衍生物31-34。

　　接下来，作者对反应机理进行了深入探讨（Scheme 3）。作者以合成11的体系为模板反应，对反应条件进行了探索（Scheme 3A，Entry 1）。当反应在没有镍或铱催化剂的情况下进行时，并没有观察到产物，这表明它们在这一转化中起着至关重要的作用（Entries 2 and 3）。随后，当在体系中加入自由基活化剂TEMPO（Entry 4）或BHT（Entry 5）时，反应被完全抑制，由此表明反应中可能涉及自由基中间体。此外，在没有光照下反应完全不发生（Entry 6）。开关灯实验和预估的量子产率Φ = 1.4%表明反应不经历自由基链过程。Stern-Volmer实验表明，当四正丁基溴化铵（TBABr）的浓度增加时，铱光催化剂[Ir(dFCF3ppy)2dtbbpy][PF6]的荧光强度降低。与之形成鲜明对比的是，乙基苯和异氰酸酯均没有干扰被激发络合物的荧光（Scheme 3B）。KIE平行实验（KIE = 1.7）和竞争实验（KIE = 3.7）表明氢的攫取对总反应速率有影响，这与先前乙基苯攫氢的报道相一致（Scheme 3C）。接下来，作者通过原位红外对Ni(0)的化学计量实验进行监测（Scheme 3D）。实验结果表明反应通过异氰酸与Ni(0)的氧化加成得到镍(II)加合物。

　　最后，基于DFT计算，作者提出了此转化可能的反应机理（Scheme 4）。首先，在还原淬灭循环中，来自TBABr的溴负阴离子被氧化为相应的溴自由基。这种亲电自由基在乙基苯的苄位发生攫氢（HAA），生成二级碳中心自由基I。DFT计算支持了镍催化循环。在循环中，PhNCO通过II与Ni(0) π-配位，自由基中间体I与原位生成的异氰酸酯-Ni(II)中间体III相结合。随后发生能量上有利的分子内氧化加成，其中Ni与芳环和异氰酸酯基配位。接下来，自由基I与III的加成分别形成(S)-和(R)-Ni(III)-络合物IV，并通过还原消除得到稳定的酰胺Ni(I)-络合物V。最后，利用光催化剂将V还原成Ni(0)络合物，从而产生所需的对映体富集产物VI。

　　总结：瑞士苏黎世大学Cristina Nevado课题组发展了光/镍共催化体系，利用简单易得的芳烃以良好的立体选择性实现了苄位Csp3-H键的氨甲酰化反应。该反应条件温和，具有良好的官能团兼容性，可以一步构建天然产物和药物中存在的2-芳基酰胺骨架。机理研究表明反应包括三个催化循环，其中铱光催化剂能够产生溴自由基，其经历HAA产生苄基自由基。